Evolution avec l’âge des niches neurogéniques

In document Régulation de la quiescence et de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte (Page 47-51)

3. Modulation des phases précoces de la neurogenèse adulte

3.5 Evolution avec l’âge des niches neurogéniques

Une diminution des capacités attentionnelles et de la vitesse de traitement de l’information, ainsi qu’une baisse de la mémoire et de la navigation spatiale sont observées chez les personnes âgées (Parasuraman and Giambra, 1991; Salthouse, 1996; Moffat et al., 2001; Toner et al., 2009). Le vieillissement est également un facteur de risque associé à plusieurs maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer ou de Hungtington qui se caractérisent par une forte mort neuronale et un déséquilibre de la neurogenèse au niveau des niches neurogéniques (Curtis et al., 2005; Ziabreva et al., 2006). Le tissu cérébral des personnes âgées (60-87 ans) garde toutefois la capacité de se régénérer suite à une lésion, par exemple suite à un infarctus cérébral (Macas et al., 2006).

Bien que la neurogenèse persiste à l’âge adulte au bord des ventricules latéraux et dans le GD de l’hippocampe, elle décline fortement avec le vieillissement en conditions physiologiques, impactant le renouvellement des neurones et les capacités de régénération des zones neurogéniques, entraînant une altération progressive des capacités cognitives et motrices. On pourra citer en exemple la détérioration de la capacité à discriminer deux odeurs très proches ainsi que la moins bonne mémoire et navigation spatiale chez les souris âgées (Enwere et al., 2004; Ming and Song, 2011).

La production de nouveaux neurones diminue dans le bulbe olfactif et la ZSG de l’hippocampe avec l’âge (Seki and Arai, 1995; Kuhn et al., 1996; Enwere et al., 2004; Bouab et al., 2011). Ce déclin de la neurogenèse est directement lié à une forte baisse du potentiel prolifératif (Kuhn et al., 1996; Tropepe et al., 1997; Enwere et al., 2004; Luo et al., 2006; Tanaka et al., 2007; Ben Abdallah et al., 2010), essentiellement due à la diminution du nombre de CSN/progéniteurs neuronaux (Enwere et al., 2004; Maslov et al., 2004; Luo et al., 2006; Olariu et al., 2007; Ahlenius et al., 2009; Bouab et al., 2011). Bien que des résultats contradictoires aient été rapportés, les études les plus récentes s’accordent sur le fait que la diminution de la neurogenèse de la ZSG et de la ZSV murine au cours du vieillissement proviendrait, non pas d’un épuisement du stock de cellules souches, mais essentiellement d’une altération de leur prolifération (Lugert et al., 2010;

45

Bouab et al., 2011; Piccin et al., 2014), entre autres liée à une altération du microenvironnement de la niche (Pineda et al., 2013). Par ailleurs, il semble que la capacité intrinsèque de prolifération et de différenciation des progéniteurs neuronaux ne soit pas altérée puisqu’ils conservent leur capacité à proliférer ex vivo, du moins jusqu’à l’âge moyen (Bouab et al., 2011), et qu’ils continuent à générer des neurones matures similairement au jeune adulte (McDonald and Wojtowicz, 2005; Rao et al., 2005; Ahlenius et al., 2009; Shook et al., 2012).

Avec le vieillissement, l’organisation structurale des niches neurogéniques change irrémédiablement. Au niveau de la ZSV, les ventricules latéraux se referment progressivement dans les parties ventrale et médiane, restreignant la région neurogénique à la région dorso-latérale du ventricule (Luo et al., 2006; Shook et al., 2012). On y observe une diminution uniforme du nombre de structures en rosace au contact du ventricule (Shook et al., 2012). L’épendyme subit également des changements structuraux avec l’apparition d’astrocytes s’intercalant entre les cellules épendymaires (Luo et al., 2006; Luo et al., 2008) et une accumulation de gouttelettes lipidiques qui suggèrent des changements dans le métabolisme de la niche (Bouab et al., 2011; Capilla- Gonzalez et al., 2014). Enfin, une analyse fine de la structure de la ZSV par microscopie électronique chez des souris âgées de 2 mois à 22 mois a montré son affinement progressif, en accord avec la diminution du nombre de progéniteurs neuronaux (Luo et al., 2006; Bouab et al., 2011) (Figure 11).

46

Figure 11 : Représentation schématique du vieillissement de la ZSV murine

Bien que le nombre de cellules souches semble rester stable avec l’âge, elles perdent pour la plupart leur contact avec le ventricule et prolifèrent moins. En résulte une perte progressive des progéniteurs intermédiaires et la quasi disparition des chaînes de neuroblastes dans le chemin de migration rostrale (RMS). Adapté de (Capilla-Gonzalez et al., 2015).

JEUNE Â G É Filaments intermédiaires Gouttelettes lipidiques CSN/astrocyte Progéniteur Neuroblaste Cellule épendymaire ZSV RMS

47

De manière importante, la diminution de la neurogenèse adulte au cours du temps n’est pas définitive. Ainsi, lorsque des souris âgées sont placées dans un environnement enrichi à court terme (1 semaine) ou à long terme (10 mois), le nombre de neurones nouvellement produits dans la couche granulaire de l’hippocampe est significativement augmenté, tout comme la capacité d’apprentissage et l’activité locomotrice des souris (Kempermann et al., 2002; Jessberger and Gage, 2008). De manière similaire, l'exercice ou la restriction alimentaire entraînent une augmentation de la prolifération des progéniteurs neuronaux et plus généralement de la neurogenèse dans la ZSG chez des souris âgées (van Praag et al., 2005; Fontan-Lozano et al., 2007). Bien documentée pour la ZSG, l’influence de l’environnement sur la neurogenèse de la ZSV au cours du vieillissement reste à déterminer.

La modification de l’architecture de la ZSV observée au cours du vieillissement suggère que la diminution de la neurogenèse peut être en partie attribuée à une modification du microenvironnement dans lequel évoluent les CSN et la progénie neurale. Le rôle joué par les facteurs circulants au cours du vieillissement a été mis en évidence à l’aide d’un système de parabiose hétérochronique qui consiste à relier en continu la circulation sanguine entre une jeune souris et une souris âgée. Il a ainsi été montré que l'exposition d'une vieille souris à un jeune environnement vasculaire rétabli la neurogenèse de la ZSV et de la ZSG à un niveau similaire au jeune adulte, et inversement (Villeda et al., 2011; Katsimpardi et al., 2014; Villeda et al., 2014). De plus, les fonctions cognitives associées sont améliorées avec une meilleure discrimination olfactive et une meilleure performance dans des tests de mémoire et d’apprentissage spatial (Katsimpardi et al., 2014; Villeda et al., 2014). De manière similaire, des expériences de co-cultures de cellules totales issues de la ZSV de souris jeunes et de souris âgées (18 à 22 mois) ont montré que le potentiel prolifératif de ces dernières revenait à des niveaux similaires à celui observé chez le jeune adulte (Piccin et al., 2014). Cet effet n’est pas retrouvé en présence de cellules issues de cultures de neurosphères établies, et donc de CSN et de progéniteurs intermédiaires, ou du striatum de jeunes souris, soulignant le rôle joué par les cellules non neurogéniques de la ZSV (Piccin et al., 2014). Ces résultats montrent une régulation avec l’âge de facteurs sécrétés par le microenvironnement qui s’avèrent indispensables au maintien d’une neurogenèse adulte.

48

In document Régulation de la quiescence et de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte (Page 47-51)