Statines et personnes âgées :

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W. Bosshard Taroni C. Büla

R. Darioli

INTRODUCTION

Le vieillissement démographique s’accompagnera vraisem- blablement d’une augmentation du nombre d’individus âgés souffrant de maladies cardiovasculaires. Actuellement, c’est dans la population âgée que l’impact fonctionnel de ces mala- dies est le plus marqué et que surviennent près de 80% des événements et décès cardiovasculaires. La prévention cardio- vasculaire a donc particulièrement du sens dans cette popu- lation et l’hypercholestérolémie est maintenant reconnue com- me un facteur de risque majeur chez les personnes âgées et même très âgées (au-delà de 90 ans).1,2 Parmi les mesures thérapeutiques disponibles, les statines occupent une place de choix, les évidences scientifiques démontrant leur effet protecteur sur la survenue des accidents cardio et cérébro- vasculaires s’étant accumulées. Cependant, les données à dis- position pour décider d’une intervention thérapeutique sont moins fournies que chez les moins de 75 ans, ce qui explique les grandes variations de pratique observées.

Cet article discute des éléments à considérer lors de l’évaluation du traite- ment d’une hypercholestérolémie par une statine chez une personne âgée.

VIGNETTE

MmeP., âgée de 82 ans, a toujours joui d’une excellente santé mais vient en contrôle après une hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu à bas risque (premier épisode angineux). Elle est traitée pour une hypertension, souffre d’une insuffisance rénale modérée et d’une gonarthrose. Son traite- ment comprend : aspirine 100 mg/j, carvédilol 12,5 mg 2x/j, énalapril 10 mg/j, paracétamol et trinitrine en réserve, ainsi qu’une statine prescrite à l’hôpital (Total-C 6,1 mmol/l, LDL-C 4,9 mmol/l). Comme elle trouve qu’elle doit pren- dre beaucoup de pilules, vous voulez évaluer la pertinence du traitement de l’hypercholestérolémie chez cette patiente.

Statins in older patients : limits to prescription ?

Cardio-vascular diseases are a major contri- butor to mortality, morbidity and functional decline in the elderly population. Hypercho- lesterolemia remains a major risk factor in older persons, but treatment decisions are difficult because of the paucity of data speci- fic to this segment of the population. While evidence seems strong enough to support treating patients with cardio-vascular diseases (secondary prevention) up to their eighties, the question remains open whether to treat asymptomatic older patients (primary pre- vention) or those in their nineties.

Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 2512-7

La prévalence des maladies cardiovasculaires chez les per- sonnes âgées donne à la prévention cardiovasculaire une im- portance particulière dans cette population. L’hypercholesté- rolémie est un facteur de risque majeur chez les personnes âgées et même très âgées (au-delà de 90 ans) mais les don- nées à disposition pour décider d’une intervention thérapeu- tique ne sont pas spécifiques à ce segment de la population, expliquant de grandes variations de pratique. Si les évidences semblent suffisantes pour envisager un traitement de préven- tion secondaire chez des octogénaires (y compris en présence d’un cholestérol normal), de nombreuses questions restent ouvertes concernant les limites d’un traitement en prévention primaire ou chez les individus plus âgés.

Statines et personnes âgées : limites à la prescription ?

mise au point

Drs Wanda Bosshard Taroni et Christophe Büla

Service de gériatrie et réadaptation gériatrique

CUTR Sylvana 1066 Epalinges Pr Roger Darioli

Policlinique médicale universitaire 44, rue du Bugnon

1011 Lausanne

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CE TRAITEMENT EST

-

IL EFFICACE À SON ÂGE

?

La situation de MmeP. correspond à une situation depré- vention secondaire. A deux exceptions près (PROSPER et HPS), les grandes études de prévention secondaire par les sta- tines n’ont inclus qu’une proportion modeste de patients âgés de plus de 75 ans. L’essentiel de l’information concer- nant ces patients provient donc d’analyses secondaires de ces études, une limitation méthodologique importante. Ce- pendant, de façon constante, ces analyses secondaires ont observé que l’efficacité des statines chez les patients âgés était au moins similaire à celle observée chez les moins de 65 ans. En fait, l’avance en âge s’accompagnant d’une aug- mentation rapide de l’incidence d’événements cardiovascu- laires(figure 1), le bénéfice absolu peut même être plus im- portant. Ceci peut notamment être illustré(tableau 1)par le nombre de personnes à traiter (NNT) pour éviter différents événements (étude LIPID) :3systématiquement, la compa- raison est en faveur du groupe des patients les plus âgés.

L’étude PROSPER4qui a spécifiquement ciblé une po- pulation âgée de 70 à 82 ans (2804 hommes et 3000 fem- mes avec maladie cardiovasculaire ou facteurs de risque cardiovasculaires importants tels qu’hypertension, tabagis- me ou diabète) a confirmé l’efficacité d’un traitement de statines dans cette tranche d’âgeen prévention primaire ou

secondaire. Alors que 16,2% des patients du groupe placebo ont présenté un événement cardiovasculaire (infarctus ou AVC non fatal, décès par maladie coronarienne ou AVC), c’était le cas de 14,1% dans le groupe traité, correspondant à 48 personnes à traiter pendant un peu plus de trois ans pour éviter l’un de ces événements.

Ces résultats ont été largement confirmés par ceux de l’étude HPS5qui a enrôlé des patients jusqu’à 80 ans au départ (et donc près de 85 ans à la fin du suivi). Néanmoins, la question de savoir si la généralisation des résultats de telles études s’applique à une patiente «ordinaire» comme MmeP. est légitime. Une étude observationnelle récente offre peut-être un élément de réponse. Les auteurs ont com- paré le profil de patients écossais traités par statines après infarctus du myocarde (~ 15% âgés de plus de 75 ans) à celui des patients inclus dans ces grandes études rando- misées. Les bénéfices cliniques observés dans ces deux groupes ont aussi été comparés.6Malgré des proportions de personnes âgées et de femmes significativement plus importantes dans le collectif écossais, l’effet bénéfique des statines était globalement similaire à celui observé dans les essais cliniques. En particulier, l’analyse spécifique du groupe le plus âgé montrait des bénéfices identiques (ré- duction de la mortalité de 28%, des décès cardiovasculai- res ou des infarctus de 16%). Il faut néanmoins relever que seulement un quart de l’ensemble des patients âgés de 75 ans et plus atteints d’un infarctus ont été traités, suggérant un biais de sélection important.

La question d’un traitement de l’hypercholestérolémie chez MmeP. si elle n’avait pas eu d’événement cardiovas- culaire(prévention primaire)est encore moins bien documen- tée. La plupart des nouvelles recommandations, y compris helvétiques,7basent cette décision sur l’évaluation du ris- que cardiovasculaire global plutôt que sur la seule présen- ce d’une hypercholestérolémie. Malheureusement, si l’âge apparaît comme l’un des facteurs de risque, la plupart des scores permettant d’évaluer ce risque s’arrêtent pudique- ment à 65,7voire 75 ans («Framingham risk index» acces- sible à : http://www.cardiology.paloalto.med.va.gov/tools/

medcalc/fram/) en l’absence de données épidémiologiques solides pour estimer le risque au-delà. Compte tenu de l’augmentation de la morbidité cardiovasculaire après 75 ans, faudrait-il alors considérer toutes les personnes âgées comme étant à haut risque ? En l’absence de données suf- fisantes concernant laprévention primairechez les personnes âgées, une telle intervention est probablement excep- tionnellement justifiée au-delà de 80 ans à l’heure actuel- le. Il est cependant probable que cette question paraisse moins incongrue durant la prochaine décennie si les gains d’espérance de vie et d’espérance de vie en santé se maintiennent à leur rythme actuel (gains d’espérance de vie d’environ un an tous les quatre ans et d’espérance de vie en santé d’environ 8 et un mois pour hommes et femmes, respectivement, en dix ans (OFSP 2004)).

MMEP

.

VIVRA

-

T

-

ELLE ASSEZ LONGTEMPS POUR TIRER BÉNÉFICE DE CE TRAITEMENT

?

Dans les études discutées plus haut, la réduction du ris- que de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs Figure 1.Augmentation de l’incidence d’événements

cardiovasculaires avec l’avance en âge : l’exemple de l’infarctus du myocarde dans l’étude de Framingham

Evénements Nombre de personnes à traiter pour prévenir un événement

65 ans 65-75 ans

• Décès

– Toute cause 46 22

– Maladie coronarienne 71 35

– Cardiovasculaires 61 28

• Infarctus (fatal ou non) 36 30

• Accident vasculaire cérébral 170 79

• Angor instable 36 31

Tableau 1.Illustration du bénéfice accru du traite- ment de l’hypercholestérolémie en prévention secondaire chez les patients âgés

Adapté de réf. 3.

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est apparue entre la première et la deuxième année déjà.

Il faut cependant relever que, dans l’étude PROSPER, la durée de l’étude limitée à trois ans a été incriminée pour expliquer l’absence de bénéfices sur la survenue d’AVC ischémique. L’estimation de l’espérance de vie est bien sûr un élément essentiel qui devrait moduler la décision de traiter un patient donné. Idéalement, cette estimation de - vrait tenir compte non seulement de l’âge, mais aussi de l’importance des comorbidités et de l’état fonctionnel. A titre d’exemple le tableau 2illustre, avec des chiffres issus d’une population américaine,8l’importance de prendre en compte ces dimensions dans la décision. Ainsi, une fem - me de l’âge de MmeP. qui serait en meilleur état de santé que la moyenne de ses contemporaines (sans comorbidité et fonctionnellement indépendante) a une espérance de vie moyenne estimée à environ treize ans, un chiffre très proche des 15,7 ans d’une femme dix ans plus jeune dont l’état de santé serait celui habituel pour les gens de 70 ans (avec une à deux comorbidités).

MmeP. vit avec son époux dont elle s’occupe et qui a bénéficié d’un court séjour pendant l’hospitalisation.

Elle fait encore seule les commissions, s’occupe du mé - nage et gère les finances familiales. On peut estimer que son es pé rance de vie est proche de dix ans et qu’elle pourrait certainement bénéficier de son traitement de statines, le but ultime de ce traitement étant de préser - ver au maximum son indépendance fonctionnelle.

FAUT

-

IL VISER UNE VALEUR CIBLE DE LDL

-

C

?

Comme mentionné plus haut, les recommandations ac - tuelles de diverses instances proposent une approche pré - ventive basée sur l’estimation du risque cardiovasculaire global,7,9estimation pas vraiment développée pour être ap - pliquée à une femme de l’âge de MmeP. Les valeurs ci bles de LDL-C proposées en fonction du résultat de cette esti- mation varient d’un taux 쏝2,5 mmol/l pour les patients à haut risque (patients coronariens, avec autres pathologies vasculaires athérosclérotiques, syndrome métabolique, ou diabète) à un taux 쏝4,1 mmol/l pour les patients au risque le plus faible.

En ce qui concerne les personnes âgées et très âgées, la controverse existe entre partisans d’une approche agres - sive, similaire à celle proposée pour l’adulte d’âge moyen, y compris en ce qui concerne la prévention primaire,10et partisans d’une approche plus nuancée.11,12

Les premiers basent leur avis sur le résultat d’études

observationnelles démontrant une association linéaire en - tre la baisse obtenue de LDL-C et la réduction des événe- ments cardiovasculaires.10 Par exemple, dans une étude de patients âgés (âge moyen 81앐9 ans, âge max. 100 ans !) ayant déjà souffert d’un infarctus du myocarde et avec un taux de LDL-C 쏜3,2 mmol/l, l’incidence d’événements car- diovasculaires était de 48% chez les patients atteignant un taux de LDL-C compris entre 2,3-2,6 mmol/l après traite- ment comparé à 20% seulement chez ceux dont le taux de LDL-C était 쏝2,1 mmol/l après traitement.13

Les partisans d’une approche nuancée estiment que le traitement d’une hypercholestérolémie chez les octogé- naires se justifie chez les patients similaires à ceux inclus dans l’étude HPS, soit ayant une atteinte vasculaire con nue et/ou un diabète en plus de leur hypercholestérolémie. Si aucune valeur cible n’est préconisée par ces auteurs, les résultats d’études récentes14,15ont apporté des arguments en faveur d’un taux cible idéal 쏝2,6 mmol/l.

Chez notre patiente, la présence d’une maladie co - ronarienne augmente clairement son risque de nouvel événement cardiovasculaire. Bien qu’il nous semble dif - ficile de conseiller formellement une valeur cible dans cette situation, une réduction du taux de LDL-C en tout cas 쏝3,4 mmol/l, idéalement 쏝2,6 mmol/l, serait sou- haitable, l’épisode angineux récent témoignant d’une athérosclérose coronarienne et probablement extracar- diaque sous-jacente.

QUELS AUTRES ÉLÉMENTS POURRAIENT INFLUENCER LA DÉCISION

?

Effets secondaires

Les statines sont en général aussi bien tolérées chez les personnes âgées16que chez les adultes d’âge moyen (élé- vation des transaminases chez environ 1% des pa tients, sé - vère chez 0,1%17), même si comorbidités et polymédica tion augmentent le risque d’effets indésirables. L’uti lisa tion con - comitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 (macrolides, dil - tiazem, etc.) doit être particulièrement prudente. Bien que rares (0,5%), les myosites semblent plus fréquen tes chez les patients âgés, peut-être en raison de la prévalence plus élevée d’insuffisance rénale et d’hypothyréose dans cette po pulation. Bien que les statines diffèrent par leur lipophi - lie, leur demi-vie, leurs voies de métabolisation et d’élimi na - tion, et donc leurs interactions médicamenteu ses, il ap pa raît impossible actuellement de privilégier l’em ploi d’une molé - cule chez les personnes âgées sur la base de ces différences.

Sexe Espérance de vie (en années) selon l’âge et le niveau de santé *

70 ans 75 ans 80 ans 85 ans 90 ans

Femmes 21,3 15,7 9,5 17 11,9 6,8 13 8,6 4,6 9,6 5,9 2,9 6,8 3,9 1,8

Hommes 18 12,4 6,7 14,2 9,3 4,9 10,8 6,7 3,3 7,9 4,7 2,2 5,8 3,2 1,5

Tableau 2.Espérance de vie selon l’âge, le sexe, et l’état de santé Adapté de réf. 8.

* Niveaux de santé estimés pour l’âge en fonction des comorbidités et de l’indépendance dans les activités de la vie quotidienne : meilleur que la moyenne ; dans la moyenne ; moins bon que la moyenne.

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Compliance

L’adhérence au traitement diminue chez les personnes âgées au cours du temps18(premiers six mois de traitement surtout). L’adhérence varie aussi en fonction de la patho- logie sous-jacente, et semble justement la meilleure dans la situation d’un syndrome coronarien aigu récent, comme chez MmeP.19A l’évidence, les conditions minimales assu- rant une prise médicamenteuse adéquate (semainier, etc.) doivent être réunies.

Rapport coût-efficacité

Dans la situation de MmeP. (prévention secondaire), ce rapport semble aussi favorable que chez les patients plus jeunes.20Le coût est surtout déterminé par le prix des sta- tines et l’utilisation de génériques peut améliorer encore ce rapport.

Effets pléiotropiques

Ces effets des statines (amélioration de la fonction en - dothéliale, augmentation de la production locale d’oxyde nitrique, effet antioxydant et anti-inflammatoire) sont in dé - pendants de la baisse du taux du LDL-C.21Ils se manifestent rapidement après l’instauration du traitement et pourraient expliquer le bénéfice précoce observé dans les syndro mes coronariens aigus. Inversement, l’augmentation du risque d’événements coronariens mise en évidence dans l’étude PRISM chez les patients ayant stoppé leur traitement de statines suggère un possible effet rebond à l’arrêt du trai- tement, probablement en rapport avec ces effets pléiotro- piques.22

Les résultats préliminaires de plusieurs études, prin ci- palement observationnelles, suggèrent que ces effets plé - io tropiques pourraient expliquer les effets bénéfiques ob - servés pour des pathologies aussi variées que la dégéné- rescence maculaire,23 l’ostéoporose,24 les cancers,25 ou en core la maladie d’Alzheimer, bien que pour cette der- nière, les résultats soient hétérogènes.26-29

Vous encouragez MmeP. à poursuivre son traitement de statines, tout en la rendant attentive à ne pas dépas-

ser la dose prescrite de paracétamol et à éviter toute consommation d’alcool excessive. Vous lui proposez de réévaluer son traitement dans trois mois et de signaler d’ici là tout problème, en particulier la survenue de douleurs musculaires.

CONCLUSIONS

Les données spécifiques concernant le traitement de l’hypercholestérolémie par les statines chez les patients âgés et très âgés restent trop limitées. Si les preuves sem- blent suffisantes pour envisager un traitement de préven- tion secondaire chez des octogénaires (y compris en pré- sence d’un cholestérol normal), de nombreuses questions restent ouvertes concernant les limites d’un traitement en prévention primaire ou chez les individus plus âgés.

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12Hirth VA. Hyperlipidemia in seniors : Too much, too little, too late ? J Gerontol Med Sci 2005;60:595-7.

13Aronow WS, Ahn C. Incidence of new coronary events in older persons with prior myocardial infarc- tion and serum low-density lipoprotein cholesterol 쏜 or = 125 mg/dl treated with statins versus no lipid- lowering drug. Am J Cardiol 2002;89:67-9.

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15 *LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. In ten si ve lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.

16Santanello NC, Barber BL, Applegate WB, et al. Effect of pharamacologic lipid lowering on health-related qua - lity of life in older persons : Results from the Cho les - terol Reduction In Seniors Program (CRISP) pi lot stu dy.

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17Charles EC, Olson KL, Sandhoff BG, et al. Eva lua tion of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005;

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Bibliographie

Implications pratiques

L’hypercholestérolémie reste un facteur de risque cardiovas- culaire majeur chez les personnes âgées et très âgées L’augmentation de l’incidence des principaux événements cardiovasculaires avec l’âge (infarctus, accident vasculaire cé - rébral, etc.) résulte en un bénéfice cardiovasculaire absolu des traitements de statines au moins aussi important chez les patients âgés comparés aux plus jeunes

Un traitement de statines devrait être envisagé chez les pa - tients octogénaires ayant une hypercholestérolémie et souf- frant d’une maladie cardiovasculaire et/ou d’un diabète L’attitude à adopter chez les patients plus âgés et chez ceux ayant une hypercholestérolémie en l’absence d’atteinte car- diovasculaire clinique reste controversée. La décision devrait donc être individualisée et tenir compte de l’espérance de vie estimée selon l’état de santé et fonctionnel, ainsi que des pré- férences du patient

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18Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, et al. Long-term per- sistence in use of statin therapy in elderly patients.

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23McGwin G, Jr, Xie A, Owsley C. The use of choles- terol-lowering medications and age-related macular degeneration. Ophthalmology 2005;112:488-94.

24Schoofs MW, Sturkenboom MC, van der KM, et al.

HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of verte- bral fracture. J Bone Miner Res 2004;19;1525-30.

25Friis S, Poulsen AH, Johnsen SP, et al. Cancer risk among statin users : A population-based cohort study.

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27Li G, Higdon R, Kukull WA, et al. Statin therapy and

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28Zandi PP, Sparks L, Khachaturian AS, et al. Do sta- tins reduce the risk of incident dementia and Alzhei mer disease ? The Cache County Study. Arch Gen Psy chia try 2005; 62:217-24.

29Rea TD, Breitner JC, Psaty BM, et al. Statin use and the risk of incident dementia. The Cardiovascular Health Study. Arch Neurol 2005;62:1047-51.

* à lire

** à lire absolument

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References

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