Top PDF Régulation de la quiescence et de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte

Régulation de la quiescence et de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte

Régulation de la quiescence et de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte

60 Notch Le récepteur Notch, une protéine transmembranaire dont la partie extracellulaire interagit avec des ligands présents à la surface de cellules voisines, permet de maintenir le stock de CSN dans les zones neurogéniques en régulant le cycle cellulaire pour contrôler la production de cellules filles. Notch1 ainsi que deux de ses ligands, les protéines Jagged1 (JAG1) et Dll1 (delta-like1) sont exprimés dans la ZSV adulte (Stump et al., 2002; Nyfeler et al., 2005). La liaison de ces ligands sur les récepteurs Notch induit le clivage protéolytique et la libération de son domaine intracellulaire qui subit une translocation vers le noyau. Il forme alors un complexe avec le régulateur transcriptionnel RBPJk et permet la transcription des gènes cibles, parmi lesquels hes1 et hes5 qui sont impliqués dans le maintien à l’état quiescent des cellules souches du cerveau des rongeurs adultes (Ishibashi et al., 1994; Ohtsuka et al., 2001; Ables et al., 2011). Chez l’adulte, la voie de signalisation Notch est essentielle au maintien des CSN dans les niches neurogéniques. En effet, la surexpression de Notch1 au niveau de la ZSV postnatale diminue la prolifération cellulaire et fait entrer plus spécifiquement les CSN dans un état de quiescence empêchant leur différenciation (Chambers et al., 2001). A l’inverse, la suppression de Notch1 ou de RBPJk conduit à la différenciation neuronale de la majorité des CSN et à une hausse transitoire de la neurogenèse, ce qui entraîne la perte des CSN de la ZSV et la ZSG suite à une entrée en cycle des CSN quiescentes (Ables et al., 2010; Ehm et al., 2010; Imayoshi et al., 2010; Ottone et al., 2014). Similairement, le traitement de CSN dérivées de cellules souches embryonnaires humaines par un inhibiteur des gamma-sécrétases essentielles à la voie Notch, le DAPT, diminue les taux de CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) et SKP2 (S-phase kinase-associated protein 2), et augmente les niveaux de l’inhibiteur du cycle cellulaire p27 kip1 , ralentissant la progression en G 1 (Borghese et al., 2010).
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Caractérisation des facteurs de régulation de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte

Caractérisation des facteurs de régulation de la prolifération des cellules souches neurales dans le cerveau adulte

(Altman and Das, 1965, Altman, 1969). Il faudra attendre 1992 pour observer une nouvelle avancée majeure dans le domaine de la neurogenèse adulte chez les mammifères. L’équipe de Samuel Weiss découvre, en isolant les cellules de la zone sous-ventriculaire, que certaines cellules sont capables de proliférer in vitro en réponse à l’EGF (facteur de croissance de l’épiderme), puis de se différencier en astrocytes et neurones, supposant l’existence de cellules souches neurales (Reynolds and Weiss, 1992). Des expériences utilisant la Bromodeoxyuridine (ou BrdU), analogue de la thymidine s’incorporant en phase S du cycle cellulaire, ont permis de confirmer la présence de prolifération cellulaire au bord des ventricules latéraux ainsi qu’un RMS jusqu’aux bulbes olfactifs (Lois and Alvarez-Buylla, 1993) (Lois and Alvarez-Buylla, 1994). Le concept de cellules souches neurales adultes sera pleinement accepté après les travaux de Morshead en 1994, qui montrent que la déplétion des cellules en prolifération par des agents anti-mitotiques entraîne l’entrée en prolifération de cellules souches qui permettent de repeupler rapidement la zone sous-ventriculaire. Ces travaux supposent qu’un stock de cellules souches neurales reste présent dans un état de « quasi-quiescence » et permettent une neurogenèse continue à l’âge adulte chez les mammifères (Morshead et al., 1994). Les CSN adultes donnent naissance aux oligodendrocytes, astrocytes ainsi qu’aux neuroblastes migrants et destinés à se différencier en interneurones dans les bulbes olfactifs ou en neurones granulaires dans l’hippocampe.
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Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la régulation de l'activité des cellules souches du cerveau et dans la réparation de la lésion rétinienne chez le rongeur adulte

Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la régulation de l'activité des cellules souches du cerveau et dans la réparation de la lésion rétinienne chez le rongeur adulte

2.2 Détermination de l’effet des PVKDs sur les CSN issues de la SVZ in vitro 2.2.5 Mesure de l’effet des PVKDs sur la prolifération des cellules par incorporation de BrdU La prolifération des cellules de la SVZ a été évaluée par mesure de l’incorporation de BrdU, un analogue de la thymidine utilisé pour marquer les cellules en division. Lorsqu’il est ajouté dans les cultures ou administré à des animaux, le BrdU s’intègre dans l’ADN des cellules en division lors de la phase S du cycle cellulaire. Afin d’évaluer l’influence de la S- warfarine sur la prolifération des CSN, les cellules de rats nouveau-nés obtenues après 5 jours de culture dans du SFM contenant 20 ng.ml −1 d’EGF sont placées en présence de S-warfarine pendant 24 heures. Le BrdU (10 μM, Sigma) est ajouté pendant les 4 dernières heures de culture. Les cultures sont fixées dans du PFA 4%, rincées avec du PBS puis perméabilisées avec une solution de triton X-100 à 0,5 % pendant 30 minutes. L’ADN est dénaturé afin de permettre le démasquage du BrdU par une incubation pendant 3 minutes en présence de 0,125 mg.ml −1 de pepsine dans une solution d’HCl à 0,1N, puis par deux incubations dans du HCl 0,1N pendant 20 minutes à 4°C suivie de HCl 2N pendant 1 heure à 40°C. L’acidité est neutralisée par une incubation pendant 10 minutes à température ambiante dans du tampon borax (Na 2 B 4 O 7 /10H 2 O 0,1 M ; H 3 BO 3 0,1 M, pH 8,4). Le BrdU est ensuite révélé par immunocytochimie. Pour cela, les cellules sont préincubées pendant une heure dans un tampon de blocage composé de 1% BSA et 0,1 % triton X-100 puis placées en présence de 5 μg.ml −1 d’anticorps monoclonaux rat anti-BrdU (Harlan Sera Lab, Royaume-Uni) durant une nuit à 4°C. Après rinçage, les cellules sont incubées pendant 2 heures à température ambiante en présence de 7 μg.ml −1 d’anticorps biotinylés de lapin anti-rat (Vector). Puis, les péroxydases endogènes sont bloquées avant la révélation de l’activité peroxydase exogène et le montage des lamelles sont montées comme précédemment décrit. Le comptage des cellules est réalisé sous microscope en utilisant le logiciel Neurolucida. La prolifération est exprimée en pourcentage de cellules immunomarquées au BrdU par rapport au nombre total de cellules.
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La signalisation thyroïdienne promeut l’engagement des cellules souches neurales vers la différenciation

La signalisation thyroïdienne promeut l’engagement des cellules souches neurales vers la différenciation

1050 m/s n° 12, vol. 28, décembre 2012 DOI : 10.1051/medsci/20122812010 Figure 1. La signalisation thyroïdienne engage les progéniteurs vers la différencia- tion. Vue sagittale d’un cerveau de souris adulte. La ZSV borde la paroi latérale du ventricule latéral. A. Trois types cellulaires principaux composent la ZSV : les cellules souches neurales (CSN) se renouvellent len- tement et donnent naissance aux progéni- teurs neuronaux à division rapide. Ceux-ci engendrent les neuroblastes qui migrent, via la voie de migration rostrale (RMS), vers le bulbe olfactif où ils se différencient en interneurones. Les niveaux d’expression de SOX2 et TR1 sont inversement corrélés : les cellules qui expriment fortement SOX2 n’expriment pas TR1 (CSN) ; les cellules qui expriment fortement TR1 expriment de faibles niveaux de SOX2 (neuroblastes). Le ligand T 3 agit à la fois sur la prolifération et la différenciation des CSN et des progéniteurs [5, 9] .
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Maintenance de la stabilité chromosomique des cellules souches neurales murines au cours du développement et après un stress génotoxique aiguë ou chronique

Maintenance de la stabilité chromosomique des cellules souches neurales murines au cours du développement et après un stress génotoxique aiguë ou chronique

Au cours de mon projet de thèse, je me suis intéressé à l’étude de la maintenance de la stabilité génétique des CSPN dans le cerveau en développement et après une exposition à un stress radiatif aigu ou chronique in vitro. Dans un premier temps, nous avons réussi à développer un protocole permettant l’obtention de métaphases de CSPN directement après dissociation du cortex en développement, sans culture cellulaire préalable. Cela permet de se rapprocher des conditions physiologiques. C’est ainsi, que nous avons mis en évidence une instabilité chromosomique dans les CSPN embryonnaires, qui est plus marquée au cours des premiers stades du développement. Ces résultats viennent à l’appui de récentes études qui ont révèlé la formation de plusieurs clusters de CDB au sein des CSPN (Wei et coll., 2016 et 2018). Les auteurs de ces études suggèrent un mécanisme de recombinaison entre ces clusters de CDB, similaire à celui du V(D)J, et qui serait responsable de la génération de la diversité neuronale (Alt et coll., 2018). Au cours de mon travail de thèse, j’ai également contribué à l’étude des atteintes neurologiques associées à la déficience d’XLF, un membre du complexe de ligature lors du mécanisme NHEJ. Les souris transgéniques déficientes pour XLF ont été déjà caractérisées (Li et coll., 2008), cependant, les conséquences neurologiques de la perte d’XLF restent largement méconnues. Dans ce projet, nous avons mis en évidence des atteintes neurocognitives chez les souris Xlf-/-. Pour la première fois, nous avons montré une augmentation de l’instabilité chromosomique des CSPN dans le cerveau embryonnaire des souris Xlf-/-. Pris dans leur ensemble, nos résultats suggèrent deux hypothèses pour expliquer les atteintes neurologiques des souris Xlf-/- : d’une part, une légère augmentation de l’apoptose au sein des progéniteurs neuraux au début de la neurogenèse qui s’étend par la suite vers les neurones post-mitotiques en fin de neurogenèse. D’autre part, un autre mécanisme plus important implique un changement de destin des CSPN vers une neurogenèse précoce, conduisant en fin de compte à moins de neurones. Ainsi, les souris déficientes pour XLF représentent un nouveau modèle d’altérations neurocomportementales dues à la déficience de réparation de l’ADN.
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Régulation de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires par l’activation in vivo du récepteur natriurétique de type C

Régulation de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires par l’activation in vivo du récepteur natriurétique de type C

l’hypophosphorylation de la Rb (Ekholm, Zickert et al. 2001, Sherr and McCormick 2002). Il est intéressant de noter que le gène de la cycline E est lui-même une cible pour le facteur de transcription E2F, ce qui pourrait expliquer d’avantage la diminution de l’expression de la cycline E dans les CMLVs des RSH injectés au C-ANP4-23 (Ohtani, DeGregori et al. 1995, Geng, Eaton et al. 1996, Le Cam, Polanowska et al. 1999). Cette étude montre pour la première fois que les niveaux des inhibiteurs des protéines du cycle cellulaire, la p21 Cip1 et la p27 Kip1 , sont diminués dans les CMLVs des RSH et que l’activation du NPR-C restaure ces niveaux à celui des WKY contrôles. Ces résultats sont en accord avec ceux d’autres chercheurs qui ont démonté que les CMLVs provenant de RSH exprimaient des composantes de protéines du cycle cellulaire plus élevées et que ces protéines étaient responsables de la prolifération accrue des CMLVs des RSH (Tanner, Greutert et al. 2003, Lee, Kim et al. 2009). Par ailleurs, Tanner et al. ont aussi rapporté le rôle inhibiteur de la prolifération des protéines p21 Cip1 et la p27 Kip1 des CMLVs porcines. Cependant, Tanner et al. ont dénoté une prédisposition plus basse des niveaux de la protéine p21 Cip1 des CMLVs des RSH. Cette différence pourrait s’expliquer par le fait qu’ils aient provoqué un arrêt de la progression cellulaire par l’utilisation d’un sérum d’arrêt (Tanner, Greutert et al. 2003, Lee, Kim et al. 2009). Ainsi d’après ces résultats, nous émettons l’hypothèse que l’action antiproliférative de NPR-C lors de son activation par le C-ANP4-23, est due à une diminution d’expression des protéines qui régulent la phase G1 et la phase S du cycle cellulaire et de la diminution de la phosphorylation de la protéine pRb d’une part, et d’autre part par la restauration des protéines inhibitrices des phases G1 et S, la p21 Cip1 et la p27 Kip1 .
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en
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en fr Inflammatory factors and control of quiescence / activation of melanoma cancer stem cell Facteurs inflammatoires et contrôle de la quiescence/activation des cellules souches tumorales de mélanome

47 des lymphocytes T activés, intéragit avec B7, à la surface des cellules présentatrices d’antigène, afin d’aboutir à un signal d’inactivation vis-à-vis du lymphocyte T. L’Ipilimumab, un anticorps monoclonal IgG1, bloque le CTLA-4 et lève ainsi le frein inhibiteur physiologique de la réponse immune et restaure l’activation des lymphocytes. L’Ipilimumab a été approuvé par la FDA en mars 2011 pour les mélanomes métastatiques (stade 3 ou 4) et en cas de rechute précédemment traitée à l’aide d’une autre chimiothérapie. Des études ont montré que la survie globale est de 11,4 mois et l’apparition d’un plateau de la courbe de survie à 3 ans de traitement de 22% qui se maintient à dix ans. Le patient vivant trois ans après le traitement par ipilimumab sera probablement vivant à cinq et sept ans. De plus, la durée de la réponse n’est pas associée à un facteur pronostique connu ni au statut mutationnel de BRAF. Ce traitement s’accompagne d’effets secondaires touchant la peau, le tube digestif, le foie et l’axe hypothalamo-hypophysaire. La plupart sont des manifestations cutanées modérées. Des diarrhées de grade 3-4 touchent 5 à 20% des patients et ont été responsables de décès dans le premier essai pivot. Les cancérologues ont dû apprendre à maîtriser ces nouveaux effets secondaires parfois gravissimes et mortels. Un autre anticorps monoclonal anti-CTLA-4 a également été développé, il s’agit du Tremelimumab, un anticorps monoclonal IgG2 dont le développement a été interrompu suite aux résultats négatifs en essai de phase III (Routier et al., 2014 ; Foletto & Haas, 2014 ; Menzies & Long, 2014 ; Hu- Lieskovan et al., 2014 ; Marzuka et al., 2015 ; Davey et al., 2016).
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La recherche sur les cellules souches au canada une régulation embryonnaire entre éthique et politique

La recherche sur les cellules souches au canada une régulation embryonnaire entre éthique et politique

toujours attendre, mais les deux plus riches organismes subventionnaires, avec le pouvoir de leur argent, parviendront à la même fin. (Buzzetti, 2002, p. A8) Seulement, le fait qu’un organisme subventionnaire trace lui-même des balises pour la recherche sur les cellules souches éluderait tout débat public sur la question et contournerait par là le processus parlementaire, déplore l’Allianciste Rob Merrifield. « IRSC élabore des lignes directrices pour la recherche avant même que le Parlement n’ait la chance de débattre de la question. Ce n’est ni plus ni moins qu’une loi déguisée » (Buzzetti, 2002, p. A8), affirme-t-il. L’organisme subventionnaire tenterait ainsi de se substituer au gouvernement, la « flexibilité » des directives éthiques à la « rigidité » de la loi, l’autorégulation à la régulation politique.
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Régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales par les cascades MEK/ERK et AMPc/PKA

Régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales intestinales par les cascades MEK/ERK et AMPc/PKA

In addition, higher adenylate cyclase activity was observed in undifferentiated crypt epithelial cells in comparison with differentiated villus cells in rat small intestine (Quill an[r]

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Les cytokines inflammatoires modulent la prolifération et la différenciation in vitro des cellules souches/progénitrices de la moelle épinière

Les cytokines inflammatoires modulent la prolifération et la différenciation in vitro des cellules souches/progénitrices de la moelle épinière

1.3 Problématique, hypothèse et objectif Nous savons depuis longtemps que les TM mènent à la paralysie ; des papyrus égyptiens datant de 1550 B.C. en faisait même la description (McKerracher et David, 2004). Les conséquences d’un TM chez l’humain sont la plupart du temps chronique et irréversible en raison de l’incapacité de régénération de la MÉ. Encore aujourd’hui, il n’existe aucune thérapie curative qui permet de régénérer le tissu nerveux lésé et retrouver une mobilité fonctionnelle. Depuis quelques années, les avancées sur les cellules souches embryonnaires et la découverte des cellules souches adultes neurales ont ravivé l’espoir sur la découverte d’une thérapie régénérative. La modulation des cellules souches endogènes de la MÉ pourrait faire partie de la solution (Barnabé-Heider et Frisén, 2008). Il a été démontré qu’à la suite d’un TM les CSÉ prolifèrent, migrent vers le site de la lésion et se différencient principalement en astrocytes (Johanson et al., 1999, Martens et al., 2002; Meletis et al., 2008; Barnabé-Heider et al., 2010). Nous ne savons pas par quels moyens ces CSÉ sont modulées. En contrepartie, nous connaissons bien la réaction immunitaire déclenchée par un TM. Nous émettons donc l’hypothèse que la réaction immunitaire causée par un TM serait responsable de la prolifération et la différenciation des CSÉ. Afin de vérifier cette hypothèse, nous nous sommes fixés comme objectif de projet de maitrise de démontrer in vitro les effets des principales cytokines inflammatoires sur les cellules/souches progénitrices de la MÉ.
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Le cerveau adulte : un perpétuel chantier!

Le cerveau adulte : un perpétuel chantier!

La neurogenèse adulte récapitule-t-elle l’embryogenèse ? Les neurogenèses primaire et secondaire dépendent de processus variés comme la prolifération, la migration, la différencia- tion et la mort cellulaire. Peut-on affirmer pour autant que l’ensemble des méca- nismes qui ont lieu chez l’embryon et l’adulte soient identiques? Du fait de leur apport permanent en neurones, le système olfactif et l’hippocampe sont des modèles adaptés pour tenter de répondre à cette question. Au sein du bulbe olfactif, les diverses populations neuronales se met- tent en place à des stades de développe- ment différents et sont originaires de zones germinatives distinctes [7] . Les neurones de projection du bulbe olfactif émanent de précurseurs produits aux stades embryonnaires précoces dans la zone ventriculaire télencéphalique. La genèse des interneurones bulbaires se poursuit quant à elle sur une période beau-
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Identification du marqueur de cellules souches cancéreuses CD133 comme nouvelle cible de la MT1-MMP dans les cellules tumorales du cerveau

Identification du marqueur de cellules souches cancéreuses CD133 comme nouvelle cible de la MT1-MMP dans les cellules tumorales du cerveau

Il a également été proposé que de par cette fonction d'organisateur membranaire et de sa présence au front de migration cellulaire, CDl33 puisse jouer un rôle da[r]

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Le « bon cholestérol » et ses récepteurs ABCA1 et ABCG1 régulent l’immunité innée et la prolifération des cellules souches hématopoïétiques

Le « bon cholestérol » et ses récepteurs ABCA1 et ABCG1 régulent l’immunité innée et la prolifération des cellules souches hématopoïétiques

11. Zhu SN, Chen M, Jongstra-Bilen, et al. GM-CSF regulates intimal cell proliferation in nascent atherosclerotic lesions. J Exp Med 2009 ; 206 : 2141-9. Figure 2. HDL et prolifération des cellules sou- ches hématopoïétiques. A. L’expression des transporteurs ABCA1 ou ABCG1 par les cellu- les souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, précurseurs des cellules hématopoïé- tiques et en particulier des monocytes, limi- terait leur prolifération. Ainsi, une diminution du nombre de monocytes circulants pourrait contribuer aux propriétés anti-athérogènes des HDL. B. L’efflux de cholestérol induit par l’inter- action de l’apolipoprotéine A-1 (apoA-1) avec son transporteur ABCA1 et celle des HDL avec ABCG1 permet de modifier le contenu des mem- branes plasmiques en cholestérol entraînant leur fluidification. Ainsi, la réponse cellulaire associée à la sous-unité  du récepteur com- mun aux cytokines GM-CSF, IL-3 et IL-5 (IL3R ou CD131) serait diminuée, limitant la sensibi- lité de ces cellules aux facteurs de croissance permettant leur prolifération.
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Caractérisation de Fam65b, un nouvel effecteur de FoxO1 dans la régulation de la quiescence

Caractérisation de Fam65b, un nouvel effecteur de FoxO1 dans la régulation de la quiescence

La transformation peut avoir lieu suite à différents événements parmi lesquels on peut citer l’apparition de mutations dans les gènes suppresseurs de tumeur ou anti-oncogènes, c’est-à-dire des gènes dont la fonction normale est d’inhiber la division cellulaire. La mutation des deux allèles de ces gènes est généralement nécessaire pour induire la formation d’une tumeur. Cependant, dans certain cas, la mutation d’un seul allèle produit un « dominant négatif », c’est-à-dire que la protéine mutée empêche la fonction normale de la protéine produite par l’allèle non muté (Baker et al., 1990). Véritable garde-fous, ils empêchent la dérive des cellules vers la malignité. Les exemples les plus connus sont les gènes p53 et Rb. Le suppresseur de tumeur p53 est essentiel pour la restriction de l’entrée en cycle cellulaire et l’induction de la quiescence (Liu et al., 2009; Meletis et al., 2006). Ayant une demi-vie courte, sa présence est réduite dans les cellules normales mais des conditions de stress induisent la stabilisation de la protéine p53. Une fois stable, p53 est activée par un jeu de phosphorylation/déphosphorylation et d’acétylation et devient un puissant facteur de transcription activant l’expression d’un vaste panel de gènes tels que p21 ou gadd45. Ce gardien du génome peut bloquer transitoirement le cycle cellulaire en cas de mutation donnant ainsi le temps aux mécanismes de réparation de se mettre en place. Lorsque cette réparation est impossible, il permet un blocage permanent du cycle et conduit à la mort des cellules (Levine, 1997). p53 semble donc être au centre d’un carrefour décisionnel important.
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Caractérisation des cellules souches/progénitrices CD34+ / CD31- du tissu adipeux humain et influence du microenvironnement sur leur prolifération, migration et différenciation

Caractérisation des cellules souches/progénitrices CD34+ / CD31- du tissu adipeux humain et influence du microenvironnement sur leur prolifération, migration et différenciation

Auteur : Marie Maumus Titre : Caractérisation des cellules souches/progénitrices CD34+/CD31- du tissu adipeux humain et influence du microenvironnement sur leur prolifération, migration [r]

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Régulation de l’expression du gène Six6 par les facteurs de transcription Lhx2 et Pax6 dans le contexte des cellules souches rétiniennes

Régulation de l’expression du gène Six6 par les facteurs de transcription Lhx2 et Pax6 dans le contexte des cellules souches rétiniennes

adapteur nucléaire ubiquitaire [121]. Elle ne possède aucune activité enzymatique et n’est pas en mesure de lier l’ADN. Par rapport à son activité de cofacteur, Ldb1 médierait la régulation transcriptionnelle via des complexes protéiques contenant différent types de facteur de transcription tels les Lhx, GATA, BHLH, Otx [124-126]. Ldb1 possède plusieurs partenaires de liaisons possibles. Il a été démontré, au niveau de la drosophile, que Chip, l‘orthologue de Ldb1, interagit avec apterous, l’orthologue de Lhx2 chez la drosophile, afin de réguler la spécification neuronale [127]. Cette relation semble conservée chez les mammifères supérieurs puisqu’il a été démontré, à l’aide du système double hybride chez la levure, que les formes porcines de Ldb1 et Lhx2 interagissent ensemble. À noter que la séquence d’acides aminés de Ldb1 est hautement conservée entre le porc, l’humain et la souris [128]. De plus, l’action de Ldb1 sur Lhx2 s’est révélée être de nature répressive. En effet, ces observations ont été effectuées par rapport à la transcription du gène αGSU au niveau de culture de cellules anté-hypophysaires de souris et d’ovaire de hamster chinois [128]. D’autres situations où Ldb1 agit à titre de corépresseur ont été identifiées. Tel est le cas de l’activation du promoteur du gène de l’insuline I du rat, pris en charge par un complexe de facteurs de transcription, qui devient réprimée par le recrutement de Ldb1 [129].
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Différenciation des cellules souches pluripotentes en cellules pancréatiques

Différenciation des cellules souches pluripotentes en cellules pancréatiques

Les cellules souches pluripotentes sont actuellement représentées par deux grands groupes : les cellules souches embryonnaires (ESC, embryonic stem cells) et les cellules pluripotentes induites (iPSC, induced pluripotent stem cells). Elles sont essentiellement carac- térisées par leur prolifération illimitée en tant que cellules souches d’une part, et leur capacité à générer les dérivés des trois couches germinales (endoderme, ectoderme, mésoderme) d’autre part [1, 2]. Ces deux propriétés sont à la base de l’intérêt accordé de nos jours à la différenciation guidée de cellules souches en cellules différen- ciées fonctionnelles capables de remplacer les cellules défaillantes dans diverses maladies humaines, y compris le diabète sucré au cours duquel les cellules β sécrétrices d’insuline sont détruites dans le pancréas (diabète de type 1) ou fonctionnellement insuffisantes (diabète de type 2). L’utilisation de cellules β pancréatiques dérivées de cellules souches pluripotentes humaines constitue donc une vraie approche émergente pour le traitement du diabète, à condition que la première phase, qui consiste en la différenciation
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Rôle inattendu de la protéine des jonctions intercellulaires Zonula Occludens-1 (ZO-1) dans la régulation de l’ARN et de la prolifération des cellules endothéliales

Rôle inattendu de la protéine des jonctions intercellulaires Zonula Occludens-1 (ZO-1) dans la régulation de l’ARN et de la prolifération des cellules endothéliales

1.3.1.3. Voies de signalisation activées par VEGFR2 La phosphorylation du VEGFR2 est essentielle à l’activation des différentes cascades intercellulaires afin d’induire diverses réponses biologiques comme la prolifération, la migration, la perméabilité et l’inflammation (Figure 1.10). La liaison VEGF/VEGFR2 induit une dimérisation du récepteur et par conséquent la phosphorylation de ses résidus tyrosines. La phosphorylation de ces sites crée une séquence consensus qui permet de recruter des protéines adaptatrices impliquées dans l’activation de différentes voies de signalisation. Les résidus tyrosines majeurs qui sont phosphorylés sont: Tyr951, Tyr996 et Tyr1008 dans le domaine kinase, Tyr1054 et Tyr1059 dans la boucle de l’activation du domaine kinase, et Tyr1175 et Tyr1214 dans le région C-terminal (82,83). Les résidues Tyr966 et Tyr1008 sont importants pour l’activation du phospholipase C (PLC) γ et la libération du calcium intracellulaire dans les cellules endothéliales (84,85). La phosphorylation des sites Tyr1054 et Tyr1059 est cruciale pour l’activité kinase du récepteur (86). La mutation de ces deux sites de phosphorylation mène à une perte de l’activité kinase du VEGFR2. Le site Tyr1059 interagit avec la tyrosine kinase Src qui à son tour phosphoryle le site Tyr1175 sur VEGFR2. La phosphorylation de Tyr1175 est impliquée dans l’activation du PLCγ, la prolifération et dans la vasculogenèse (82,87). D’autre part, la phosphorylation du VEGFR2 sur la tyrosine 801 est essentielle pour la production de NO dans les cellules endothéliales (88). Finalement, la phosphorylation de la Tyr1214 est nécessaire pour l’activation de la kinase activée par les mitogènes p38 ou p38-MAPK (mitogen-activated protein kinase) et par suite la migration cellulaire (89).
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L’autre moitié du cerveau… les cellules gliales

L’autre moitié du cerveau… les cellules gliales

Dans une perspective de simplification, ce propos est consacré à l’un des composants des cellules gliales, les astrocytes (à l’exclusion des oligodendrocytes qui produisent la myéline et de la microglie, qui sont des sortes de macrophages du système nerveux) car ces astrocytes ont un potentiel métabolique consi- dérable [2] : d’une part, ils participent à la régulation de l’acti- vité des neurones, en libérant des neurotransmetteurs ; en retour, les neurotransmetteurs produits par les neurones modulent leur activité, de sorte que la communication dans le système nerveux ne s’effectue pas seulement entre neurones, mais aussi entre neurones et astrocytes, au sein d’un large réseau astrocytaire. D’autre part, ils produisent des « ondes calciques », qui se pro- pagent lentement d’astrocyte en astrocyte sur plusieurs milli- mètres, par l’intermédiaire de « gap-junctions », sorte de tunnels qui connectent les astrocytes entre eux, permettant à ces ions de diffuser d’une cellule à l’autre. Enfin, ils sont capables de détec- ter l’activité des neurones et d’envoyer aussitôt un signal aux
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L’autre moitié du cerveau… les cellules gliales

L’autre moitié du cerveau… les cellules gliales

Il en résulte que les astrocytes jouent un rôle essen- tiel pour assurer le fonctionnement cérébral [3-5] . Ils contrôlent la formation des synapses, d’abord au cours du développement pour former les réseaux de neurones, puis chez l’adulte en permettant les réarrangements de ces réseaux. Ils assurent également la migration des neurones au cours du développement, leur permettant d’atteindre leur cible grâce à un plan préétabli. Par ail- leurs, ils contribuent à la création de nouveaux neurones au cours du développement mais aussi chez l’adulte, par- ticipant ainsi aux apprentissages. Un autre de leurs rôles est de participer à la régulation des flux ioniques et au bon fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique qui contribue à isoler le cerveau du reste de l’organisme. Enfin, ils permettent surtout l’intégration et la synchroni- sation des informations propagées par les neurones, d’où leur rôle dans la genèse des comportements.
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